三年磨一劍 NMPA審批上市首個國產原研伴隨診斷試劑盒

　　經過三年不間斷的研發與臨床驗證，泛生子開發的"人PDGFRA基因D842V突變檢測試劑盒" (以下簡稱"試劑盒")近日正式獲得國家藥品監督管理局(NMPA)審批，成為NMPA批準的首個國產原研伴隨診斷試劑盒。該試劑盒是基石藥業阿伐替尼片的伴隨診斷試劑，該藥用于治療攜帶PDGFRA第18外顯子突變(包括PDGFRA D842V突變)的不可切除或轉移性胃腸道間質瘤(GIST)成人患者。

　　該試劑盒的上市，還實現了多項"首個"：首個結合中國境內外藥效數據批準上市的國產伴隨診斷試劑盒;首個在《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》和《與抗腫瘤藥物同步研發的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》出臺后以完整橋接路徑上市的伴隨試劑盒;首個藥物和器械均獲得優先審評的伴隨試劑盒。

　　進入優先審評，新規后首個原研伴隨診斷試劑盒率先獲批

　　一直以來，我國都積極鼓勵和支持醫療器械創新技術和新產品的研發，以推動醫療技術進步。該試劑盒因"臨床急需，且在我國尚無同品種產品獲批的醫療器械"進入國家藥監局優先審批程序。從2019年底泛生子和基石宣布合作，面對新冠疫情帶來的多重挑戰，該試劑盒僅用三年時間便完成從研發到審批的落地。從中不難看出NMPA對該試劑盒臨床價值的權威考量，以及為使其及早進入市場，盡快讓患者獲益而做出的努力。同時，試劑盒快速獲批也反映出泛生子的研發與注冊報證能力、藥企合作服務能力。

　　此前，國家藥監局器械技術審評中心分別在2021年12月和2022年6月出臺《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》和《抗腫瘤藥物同步研發的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》兩個伴隨診斷試劑相關的審查指導原則。毫無疑問，新規的出臺有助于優化和高效審查伴隨診斷試劑的注冊申請，加快伴隨診斷試劑的上市進程。更對促進抗腫瘤藥物及其伴隨診斷試劑的研究、應用和上市有著重要的指導和推動作用，有助于提升我國抗腫瘤藥物相關領域的創新能力和競爭力。

　　這一系列政策落地，在規范伴隨診斷試劑盒注冊要求的同時，也提高了伴隨診斷企業的注冊門檻。而對行業來說，這也是新規實行以來，首個以橋接試驗方式獲批的試劑盒，具備了成功"過河"的經驗，為后來者提供了可參照的范本。

　　縱觀中美兩國，伴隨診斷試劑的開發晚于藥物臨床試驗開發的情況十分常見。也因此，橋接試驗成為大部分伴隨診斷試劑注冊上市的主要路徑。這種利用已有的藥物臨床試驗數據，通過分析已知藥物治療效果和伴隨診斷試劑預測結果之間的關聯，評估試劑準確性和可靠性的方式，可以很大程度上減少單獨開展臨床試驗的時間和資源成本，也能使伴隨診斷試劑盒更快進入市場，推動藥物的精準治療和個性化醫療發展。

　　無獨有偶，今年8月FDA批準了凱杰(Qiagen)公司的一款實時熒光PCR伴隨診斷產品，橋接了NAVIGATOR 臨床研究BLU-285-1101，該產品同樣可檢測PDGFRA基因中的D842V體細胞突變，以確定哪些患者可能適合接受阿伐替尼治療。這兩個預期用途一致的伴隨診斷試劑幾乎同時獲批，同時由于阿伐替尼片在國內的獲批是基于BLU-285-1101和BLU-285-1105兩個關鍵的臨床研究，因此，泛生子也是結合境內外藥效數據進行了兩項橋接試驗。這也有望同時支持到FDA和CE的批準，使其成為國內首個同步推進中美歐上市的原研伴隨診斷試劑。

　　值得注意的是，此前泛生子憑借原研肝癌早篩液體活檢技術，成為該領域國內首家獲得美國FDA"突破性醫療器械"認定的分子診斷企業，這也證明了其擁有通過FDA驗證的國際一流技術實力，為后續全球多中心臨床試驗保駕護航。

　　伴隨診斷是實現精準醫療的關鍵所在

　　一個不爭的業界共識是：當一款新藥上市時，越快匹配伴隨診斷試劑，越能幫助臨床醫生找到帶有特定靶位變化的患者，提高靶向藥物療效、治療安全性以及降低醫療成本，這是實現腫瘤精準醫療的關鍵所在。

　　以GIST為例，由于GIST引發的癥狀并沒有臨床特異性，因此早期很難發現，不少患者確診時已經是中晚期，手術無法根除，而阿伐替尼片是中國首個獲批用于治療 PDGFRA 外顯子 18 突變的GIST的高活性治療藥物。NAVIGATOR研究顯示，阿伐替尼片的客觀緩解率(ORR)為89%，中位持續緩解時間DOR≥6個月的患者比例為59%。隨著阿伐替尼片在中國的獲批，將切實為中國GIST患者帶來希望，精準治療將高效獲益，后線治療也將穩健獲益。

　　同時，根據泛生子伴隨診斷試劑盒臨床試驗結果顯示，經伴隨診斷橋接藥物療效ORR達到92.5%，與臨床檢測金標準Sanger測序法陽性符合率(PPA)/陰性符合率(NPA)分別達到100%和99.43%，總符合率(OPA)為99.46%。這個數字說明試劑盒篩出來的患者中，有92.5%使用阿法替尼有效，這無疑極大證明了此伴隨診斷試劑盒的有效性——伴隨診斷如同"瞄準鏡"一般，只有先精準瞄定，才能釋放出靶向藥的"狙擊步槍"威力。

　　征服伴隨診斷藍海，研發能力、檢測設計能力、報證能力是關鍵

　　伴隨診斷的重要性不言而喻。而在此基礎上，檢測結果準確、研發報證速度快，成為臨床與藥企的共同訴求。雖然前景一片廣闊，但要使伴隨診斷產品落地，則要求精準診斷企業必須具備集研發能力、檢測設計能力，以及報證能力于一身的綜合實力。特別是以下幾點：

　　檢測設計能力是確保伴隨診斷產品成功的基礎，這需要伴隨診斷開發企業具備相當的知識背景、研究實力和綜合判斷能力。伴隨診斷從立項到最終獲批通常需要3-4年時間，并且要經過復雜的試驗設計。全面、嚴謹、科學的設計方案，能夠確保高靈敏度和特異性，避免設計缺陷，可以從根本上確保整個試驗過程的流暢和高效，節約獲批時間。這也是在今年的CMAC年會上，基石藥業所談到的此次試劑盒成功落地的關鍵原因之一——泛生子伴隨診斷試劑檢測中高質量的引物設計，確保了伴隨診斷試劑臨床試驗的有效性。

　　強大的報證能力是伴隨診斷產品獲批的關鍵。從近兩年的新規可以看到，國內也開始鼓勵藥物和伴隨診斷共同開發。本次獲批的泛生子伴隨診斷試劑盒，既無成功先例可參照，又要拿到符合要求的境外樣本，橋接境內外的藥效數據，其難度可見一斑。這期間泛生子對政策的解讀能力、與監管部門的溝通能力，以及嚴謹準確提供數據的能力必定發揮了重要作用。而以上這三項無疑是報證能力的體現，是成功獲批的關鍵。

　　值得一提的是，跨境伴隨能力，是診斷企業的強勢加分項。不管是以基石為代表的中國醫藥企業引入境外藥，還是這兩年中國創新藥企在緊鑼密鼓地推進"出海"業務，對于藥企來說，如果用一款試劑盒能夠實現國內外的樣本同時檢測，銜接臨床試驗數據，將大大提高藥品在做全球多中心臨床試驗中的效率。此次泛生子的試劑盒橋接了境內外數據，表明其產品精準程度與國際水平一致。

　　但無論如何，借著政策的東風，期待未來能有更多像泛生子與基石藥業這樣的伴隨診斷合作，讓更多醫患能夠拿起精準醫療的武器，精準狙擊癌癥這個頑敵。